年终大盘点|2020年世界睡眠医学十大科学进展
1. Nature Human Behaviour ：女性更容易出现失眠
睡眠不佳是常见的，也被认为是各种生理和心理健康问题的潜在危险因素。失眠症状分为难以入睡（DIS）、难以维持睡眠（DMS）和早醒（EMA）。一项由荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心研究人员研究成果以题目“Sleep characteristics across the lifespan in 1.1 million people from the Netherlands, United Kingdom and United States: a systematic review and meta-analysis.”发表在《Nature Human Behaviour 》杂志上。
该研究显示在美国、英国和荷兰，存在失眠问题的女性要高于男性。研究团队搜集了2000~2017年发表的相关文献，并纳入符合研究的200358名荷兰人（1~100岁）、471759名英国人（40-69岁，55.5%为女性），和409617名美国人（年龄≥18岁，55.8%为女性）。三个国家的女性都比男性经历过更多的失眠问题，且与年龄无关。压力或养育子女可能是导致失眠的原因。女性比男性经历了更多的失眠问题、使用更多的睡眠药物，但她们白天不会更困倦。
在成人中，相比体重正常的人，超重（BMI> 25 kg / m2; t = -6.8（145,832），P <0.001，B = -0.04，95％CI）的总睡眠时间缩短了2.4分钟；肥胖者（BMI> 30 kg / m2; t = −12.7（145,832），P <0.001，B）总睡眠时间缩短6.6分钟。既往和在吸烟者的睡眠时间都比不吸烟者短，而在吸烟者的睡眠效率也较低。吸烟者会经历更多的难以开始睡眠（DIS）。女性、非欧洲血统的人、超重者和吸烟者特别容易出现睡眠不良的情况。
信源：Desana Kocevska,et al. Sleep characteristics across the lifespan in 1.1 million people from the Netherlands, United Kingdom and United States: a systematic review and meta-analysis.Nature Human Behaviour (2020). doi: 10.1038/s41562-020-00965-x.
2. JAD：阻塞性睡眠呼吸暂停或与人群痴呆症风险增加直接相关
重症阻塞性睡眠呼吸暂停症或会增加β-淀粉样蛋白的水平，而该蛋白会在机体大脑动脉壁上积累，从而增加个体患痴呆症的风险。一项来自莫纳什大学等机构研究人员以题目为“Severe Obstructive Sleep Apnea Is Associated with Higher Brain Amyloid Burden：A Preliminary PET Imaging Study”发表在《Journal of Alzheimer's Disease》杂志上。该研究人员纳入了34名最近被诊断为未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停症的患者，以及12名无症状的睡眠障碍患者进行研究，利用了PET大脑扫描技术分析了大脑中淀粉样蛋白负担与睡眠、人口统计信息以及情绪表现之间的关联。
研究显示阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA，obstructive sleep apnea）或与高风险的痴呆症发生直接相关。重症阻塞性睡眠呼吸暂停症或会增加β-淀粉样蛋白的水平，而该蛋白会在机体大脑动脉壁上积累，从而增加个体患痴呆症的风险。阐明阻塞性睡眠呼吸暂停症患者机体大脑中淀粉样蛋白水平的增加或为后期进一步深入研究来阐明更多阻塞性睡眠呼吸暂停与痴呆症风险增加之间的关联具有重要的意义，同时还能帮助开发更多干预措施，通过治疗阻塞性睡眠呼吸暂停来降低个体患痴呆症的风险。
信源：Jackson, et al. Severe Obstructive Sleep Apnea Is Associated with Higher Brain Amyloid Burden: A Preliminary PET Imaging Study, Journal of Alzheimer's Disease (2020). DOI:10.3233/JAD-200571
3. Sci Rep：揭示肠道菌群在机体正常睡眠过程中扮演的关键角色
信源：Ogawa, Y,et al. Gut microbiota depletion by chronic antibiotic treatment alters the sleep/wake architecture and sleep EEG power spectra in mice. Sci Rep 10, 19554 (2020). doi：10.1038/s41598-020-76562-9.
4. Science:谷氨酸能神经元对睡眠稳态调节的重要作用
睡眠稳态调节系统会在睡眠受到干扰时发挥作用，例如熬夜之后睡得更“香”、时间更长。基底前脑被认为是腺苷参与睡眠稳态调控的重要脑区，环路层面的研究表明，该区域的局部神经环路参与到对睡眠觉醒的调控中。然而，神经元活动调控腺苷释放的机制目前还不清楚，限制了对睡眠觉醒调控机制的深入解析。
一项来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等单位的研究人员利用新型遗传编码的腺苷探针，发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对睡眠压力的积累起着重要调控作用，并进一步揭示睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了参考。该研究成果以题目“Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons”发表在《Science》杂志上。
该研究利用该腺苷探针发现，基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高、在非快速眼动睡眠时较低，这与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果相一致。然而，小鼠的快速眼动睡眠时长较短，传统的微透析方法无法对快速眼动睡眠时期的腺苷浓度进行精确测量。得益于该探针的高时间分辨率，徐敏研究组首次发现，腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高的浓度，且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。此外，研究还观察到，腺苷浓度在睡眠时相转变时存在快速变化，提示其与神经元的活动密切相关。研究认为谷氨酸能神经元的活动参与调控胞外腺苷积累过程，基底前脑区的谷氨酸能神经元对睡眠压力的积累起到重要调控作用。
信源：Peng W,et al. Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons. Science. 2020 Sep 4;369(6508):eabb0556.
5. Sleep Med：睡眠质量差或与多种慢性疾病风险增加直接相关
目前已经有确凿证据表明，睡眠不足会对机体心脏代谢、内分泌、免疫和炎症系统产生负面影响，而且在过去几十年里，人们的睡眠质量一直较差；这或许会让很多人开始担忧，因为如果睡眠质量较差会增加个体患多种慢性疾病的风险，那么在临床上研究人员或许就应该更加关注睡眠卫生，并将其作为后期公共卫生健康研究的重点。近日，一项来自西安大略大学等机构的科学家们通过研究揭示了睡眠的质量和时间长短与患者患多种慢性疾病的风险有关，研究报告以题目“Sleep behaviours and multimorbidity occurrence in middle-aged and older adults: findings from the Canadian Longitudinal Study on Aging (CLSA)”发表在《Sleep Medicine》杂志上。
该研究发现多重疾病和自我报告的睡眠质量较差以及睡眠时间（包括睡眠过多或过少）的改变之间存在着一致性的关系，具体而言，对自己睡眠不满意或非常不满意的男性参与者患多重疾病的风险会增加20%，而年龄在65-74岁之间、自我报告睡眠质量不满意的参与者患多重疾病的风险则会增加43%。当研究人员分析睡眠持续时间时，他们发现患多重疾病与睡眠不足之间存在一定关联，而且多重疾病的患病风险或与睡眠过多之间存在着强烈的关系。高质量的睡眠对机体健康非常有益，而且完成高质量的睡眠有时候是一项非常大的挑战，该研究结果能够让我们继续强调重点关注睡眠并以其作为健康指示的重要性，而且对个体的睡眠评估需要重点关注睡眠质量和睡眠持续时间，同时也需要将其纳入到个体患多重疾病风险的诱因之中。
信源：Kathryn Nicholson,et al. Sleep behaviours and multimorbidity occurrence in middle-aged and older adults: findings from the Canadian Longitudinal Study on Aging (CLSA), Sleep Medicine,15 July 2020, doi:10.1016/j.sleep.2020.07.002
6. Nature Communications：下丘脑orexin神经系统在REM睡眠稳定维持中的重要作用
下丘脑作为脑内重要的稳态中枢，在睡眠/觉醒周期调控中发挥举足轻重的作用。于1998年被发现的下丘脑orexin肽神经系统是其中的“明星”之一，且一发现就确定了其在觉醒及觉醒期相关行为调控中的重要地位。但在临床研究中早被注意到在orexin缺陷病人中，除觉醒维持障碍外，睡眠障碍尤其是REM睡眠行为障碍也时常发生，其神经机制到底为何？一项来自中国陆军军医大学研究者首次明确报道下丘脑orexin神经系统直接参与快速眼动（REM）睡眠调控并系统解析分子细胞及环路层面神经机制。研究成果以题目“Orexin signaling modulates synchronized excitation in the sublaterodorsal tegmental nucleus to stabilize REM sleep”发表在《Nature Communications》杂志上。
下丘脑orexin神经系统既参与觉醒维持又参与REM睡眠调控的神经机制将促进我们对大脑工作原理的认识，提示中枢神经系统，特别是下丘脑稳态中枢，可能通过某一机体生理功能多个方面的协调控制，统一完成对其的稳态维持。研究人员利用细致的离体/在体电生理学技术，证明该通路活动通过作用于NSCC通道、CX36电突触等分子协调影响整体SLD神经元网络活动，增强其输出效率；在此基础上，借助于光/化学遗传学等新型神经通路操控技术，发现在体情况下该通路的活动和效应虽不直接门控（gate）SLD介导的REM睡眠发生，但对于REM睡眠的稳定维持相当重要，缺失这一通路即导致类似于REM睡眠行为障碍的表型发生。
信源：Feng H,et al. Orexin signaling modulates synchronized excitation in the sublaterodorsal tegmental nucleus to stabilize REM sleep. Nat Commun. 2020 Jul 21;11(1):3661.
7. Cell：睡眠剥夺会导致肠道内活性氧积累进而诱发过早死亡
睡眠作为一种普遍存在的行为，以及严重的睡眠不足会致命的事实都支持了睡眠是机体生存所必需的观点，如今我们很多人都处于长期睡眠不足的状态，即使我们知道每晚熬夜对机体健康并不好，但我们仍然会这样做，因此我们需要了解睡眠缺失损害机体健康的生物学原理，以便能够即使采取预防性措施来阻断睡眠缺失对机体健康的损伤。然而目前并不清楚睡眠不足（sleep loss）引发致命性的原因；一项来自哈佛医学院的研究人员通过研究发现，睡眠不足或会通过在机体肠道中积累活性氧而导致死亡，研究成果以题目“Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut”发表在《Cell》杂志上。
该研究利用果蝇和小鼠进行研究后发现，睡眠剥夺/缺失会导致机体活性氧（ROS， reactive oxygen species）以及氧化性应激效应积累，尤其是在肠道中；ROS并不仅仅与睡眠缺失相关，而且其还是诱发死亡的驱动因素，中和活性氧能有效预防氧化性应激反应，同时还能让很少睡眠或无睡眠的果蝇拥有正常的寿命，通过口服抗氧化剂或靶向作用肠道的抗氧化酶类的转基因表达或能挽救ROS所带来的损伤；严重睡眠不足所导致的死亡可能是由氧化性应激反应所引起的，而肠道在这一过程中处于中心地位，当ROS在体内的积累被阻断时，无睡眠的机体生存或许是可能的。在睡眠不足期间，机体肠道中ROS的水平会开始上升，这或许是一种保护性反应，在自然条件下，动物可能会在ROS达到危险较高水平之前就睡着，这种可能性或许是存在的，因为抗氧化剂有时会加速睡眠缺失动物的死亡。
信源：Alexandra Vaccaro，et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell， 2020；doi：10.1016/j.cell.2020.04.049
8. JACC: 睡眠不规律会提高患心血管疾病风险
人体的生物钟是新陈代谢，血压和心率按计划运行的保证。但是，如果睡眠周期遭到破坏之后，会给人体生理带来怎样的影响呢？一项来自布莱根妇女医院的新研究对参与者的睡眠时间和时间进行了测量，发现在五年时间内，睡眠不规律的人群相比睡眠规律的人，其患心血管疾病的风险增加了两倍，相关结果发表以题目“Sleep Irregularity and Risk of Cardiovascular Events”在《Journal of the American College of Cardiology》杂志上。
根据睡眠规律程度不同，该研究将1,992名参与者分为四组，从睡眠模式最不规律的人（每晚的睡眠时间差异两个小时或更多）到睡眠模式最规律的人（每晚的睡眠时间差异小于一小时）。他们还比较了就寝时间最一致（每晚相差少于30分钟）和就寝时间最不一致（不超过90分钟）的参与者的健康状况。研究小组发现，睡眠模式最不规律的人发生心血管事件的风险增加了两倍。
研究结果显示在平均4.9年的随访中，有111位参与者发生了CVD事件。本研究结果提示，不规律的睡眠时间和时间安排可能是CVD的新危险因素，与传统CVD危险因素以及睡眠数量和/或质量无关。研究人员估计对于睡眠方式最不规则的人，每1000名参与者中有20个人可能在一年内发生心血管事件。
信源：Tianyi Huang, et al. Sleep Irregularity and Risk of Cardiovascular Events, Journal of the American College of Cardiology (2020). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.12.054.
9. Sci Adv: 免疫系统与失眠之间的神经学联系
压力引起的失眠是众所周知的现象。在临床领域，长期以来人们都知道，长期处于压力状态的患者更容易患其它类型疾病，并且治疗效果相对较差。一项来自冷泉港实验室（CSHL）和斯坦福大学的研究人员通过在老鼠身上进行的研究将引发失眠的神经元联系与压力引起的免疫系统变化联系在一起，进而削弱了人体对多种威胁的防御能力，揭示了大脑回路调控人们在压力大时失眠的神经学机制。该研究成果以题目“Hypothalamic circuitry underlying stress-induced insomnia and peripheral immunosuppression”发表在《Science Advance》杂志上。
该研究发现来自释放激素的脑细胞的信号对引起失眠的神经元有很强的作用。干扰这种连接，即使使小鼠处于应激状态也能使他们安然入睡，而对应激敏感细胞的人工模拟立即唤醒了沉睡的动物。这似乎是一个非常敏感的开关，因为即使对电路的刺激很弱也会导致失眠。同样的连接对免疫系统也有有效作用，压力极大地破坏了血液中某些免疫细胞的丰度，并破坏了它们内部的信号传导途径，该团队仅通过刺激将压力与失眠联系起来的相同神经元，就能够重现这些变化。了解这种机制为更深入地了解压力的后果打开了大门，不仅对健康人而且对疾病都有影响。
信源：Li SB, et al.Hypothalamic circuitry underlying stress-induced insomnia and peripheral immunosuppression. Sci Adv. 2020 Sep 9;6(37):eabc2590.
10. Sleep：研究证实睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默氏病之间存在联系
虽然阿尔茨海默氏病的病因仍然是个谜，但对脑细胞有毒性的淀粉样蛋白斑块是该疾病的已知指标。一项来自MIT大学研究人员证实了睡眠呼吸暂停和阿尔茨海默氏病之间长期存在的联系，在两种情况下都发现了相同的脑损伤迹象。该临床研究以题目“ Alzheimer's disease neuropathology in the hippocampus and brainstem of people with obstructive sleep apnea”发表在《Sleep》杂志上。这项新的研究表明，像阿尔茨海默氏病患者一样，这些斑块在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的大脑中始于相同的位置，并以相同的方式传播。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种严重状况，在全球影响超过9.36亿人，其中多达30％属于老年人。阿尔茨海默氏症是痴呆症的最常见形式，多达70％的痴呆症患者受到影响，而年龄是患该病的最大风险因素。这项新研究调查了34例阿尔兹海默症以及24例OSA脑干的海马组织样本。研究发现在阿尔茨海默氏病中，斑块和缠结首先出现在附近的皮质区域，然后移入海马体，然后扩散到其余的皮质。该研究发现患有睡眠呼吸暂停的人的大脑中有斑块和缠结，但这些斑块与重度睡眠呼吸暂停的关联更强。在轻度睡眠呼吸暂停的情况下只能在海马附近的皮质区域发现斑块和缠结，正是它们最初在阿尔茨海默氏病中首次发现，该研究的受试者在死亡之前没有显示痴呆的临床症状，这表明他们可能处于痴呆前的早期阶段。
信源：Jessica E Owen, et al, Alzheimer's disease neuropathology in the hippocampus and brainstem of people with obstructive sleep apnea, Sleep (2020). DOI: 10.1093/sleep/zsaa195.
